心肌食物纤维板化是成百上千心脏病消化道疾病不正常继发性的要点影响，近几年缺泛会直接而对成食物纤维板肿瘤细胞的有奇效开展。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，既证明了心肌纤维板化的坐版病发机理，还出现 新一款已将建制剂的新功能，为此种难点分享了打破性改善计划书。

科学研究结果显示

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌纤维素化中特异形增大

研究通过S-亚硝基化装饰淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出来于CFs、心肌癌细胞中未检查到，将成为管理的本质探析男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是掩盖从何而来。相应看到最先确定SNO-PKM2是心肌纤维素化的特男人掩盖蛋白酶，为工作机制钻研解锁核心区靶点。

图1 SNO-PKM2在心血管玻纤化操作过程中上升

02、绘制位点

Cys49和Cys326是关键的实用功能位点

顺利凭借高效液相色谱-电容并联质谱探讨，精准脱贫签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰核心位点。基本功能验证凭借提示 ，缄默内源性PKM2后，顺利凭借表达方法方法Cys49/326S双变动体（MUT）可完整阻隔AngII诱惑的SNO-PKM2提高，并可抑制CFs修改密码标制物α-SMA表达方法方法，且不危害基线情形下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03性能作用

SNO-PKM2限制PKM2化学活化能够CFs激发

形式研究提示Cys49和Cys326在PKM2催化氧化形式域，掩盖后随时减轻PKM2酶几丁质酶，损坏其高几丁质酶四聚体形式（双变异体可恢复原状）。实用功能表上，SNO-PKM2根据减弱PKM2，发生糖酵解受限、磷酸戊糖方式促活的消化吸收重java开发，一并引发线粒体耗氧率减轻、ROS提高、膜电极电位流失，终结助推CFs繁殖及向肌成玻纤神经细胞细胞分化。心衰糖尿病患者心肌企业中PK酶几丁质酶明显降至供体，查证了哪一实用功能表改动。

图3 SNO-PKM2力促心房成玻纤神经元向肌成玻纤神经元变化

04、原子核共识机制

GSN根据经过推动线粒体过量裂变

进行免疫抗体共积淀相整合实际质谱概述，需求出与PKM2互不能力的凝溶胶血清（GSN）为管理处上游分子结构。科学实验表明，AngII兴奋后，PKM2与GSN相整合实际削弱，GSN与干劲相关血清1（DRP1）相整合实际资料。逻辑上，SNO-PKM2进行影响PKM2四聚化，缓解压力GSN，力促DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体运输，可能会导致线粒体太过裂变，从而激话CFs。敲低GSN或调节CaMKII可传导该全过程，大逆转仟维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白酶依赖关系性途径介导DRP1的线粒体转位

5、肚子里认证

PKM2敲除变重化学纤维化，突变性体可救救

建设CFs特女性朋友PKM2的条件性敲除（cKO）小鼠，TAC介入手治疗后察觉到：cKO小鼠心血管缩水/舒张功能模块受到破坏（EF、FS降低，E/E’增大），心肌肥大、胶原的堆积明显增大，可确认CFs中PKM2缺损增多仟维化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双基因突变体后，以上的病理学表型均明显反转，而转染天然的型PKM2无该感觉，的同时心肌集体中SNO-PKM2技术水平、线粒体裂开方面找回通常。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠有二尖瓣肥大和二尖瓣钎维化

06、医治潜力股

mitapivat用药量反作用性减轻症状纤维板化

身体科学实验性呈现，mitapivat的用药量依赖症性提高PKM2活性酶，降仟维化标识物把你想表达出来；体內科学实验性中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，每日一 1次）后，核心用途、心肌肥大及仟维化均重要改变（P<0.0001），高的用药量可让EF、FS靠近常规级别。因此，mitapivat兼顾和预防（TAC后再次给药）和进行治疗（TAC后2周给药）影响，且无分明肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预外理避免了TAC引发的心肌弹性纤维化和精力器官衰竭

稿件个人心得体会

本探讨首个体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌化学化学人造纤维化”的齐全考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应淡化，按照可抑制其吸附性与四聚化、干扰信号GSN互不用途，动力DRP1介导的线粒体过量分列，终极促活CFs。PKM2促活剂（尤其要是mitapivat）可阻绝某病理信号通路，有效率舒缓化学化学人造纤维化。mitapivat已将建医学检验应用软件，安全防护性了解，可能怏速推进项目建设至心肌化学化学人造纤维化医学检验探讨，为这一个缺少靶向药物的治疗的传染性疾病带来新策略性。

拜谱个人总结

该探析时需呈现SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1径路win7驱动线粒体过分裂变，结果英文解锁心肌成弹性化学纤维棉组织细胞产生心肌弹性化学纤维棉化；FDA新批药材mitapivat可采用解锁PKM2抑制该径路，为心肌弹性化学纤维棉化作为新手术治疗措施。

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参考价值期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.