在恶性肿瘤免疫力检测根治研究分析方向，淋巴结神经元重置表观遗传3（LAG3）成为继PD-1、CTLA-4后的3大免疫力检测查检点，其功效键政策调控机能暂时悬而未决。传统文化研究分析限制于贫乏直观讯号读数和配体功效键的争议性，无非说明LAG3怎么样去按照配体联系闪避调控性功效键。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊杂志（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，利用泛素化体现组学与艰的深度蛋白酶质组学的的深度资源优化配置，时需绘图了LAG3促活的最新体现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体相结合引发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵敏性度泛素化体现组学技术水平，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体切合引发LAG3的尽快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非化学降解性泛素化刺激启动LAG3功能键

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，具体分析了泛素化利用区域位阻毁损膜相结合、解放减缓数据的分子结构逻缉。

图2 泛素化以不依赖感淀粉酶电离的原则调节器LAG3技能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族网E3链接酶的双向控制

利用TurboID靠近记号核脂肪酸组学高技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和控制功能模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

绿色沙盘模型与监床导出交换价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出来高的求美者T细胞核衰退标记TOX重要调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌证免疫系统控制中的未知微生物符号物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本学习分析用泛素化表达组学更改动态性信号灯旋钮、核苷酸质组学解释E3接入酶电脑网络，系統蕴含了LAG3解锁的碳原子结构道理。该能力成果不单为抗体抗体系统观察点机制化学习分析出示了两组学结合的能力模板免费，最为靶向方法药物剂量泛素化径路的方法药物剂量发展及人分类策略性打下核心了碳原子结构核心。十年后的中国，共性泛素化径路的方法药物剂量需求或改良型抵抗能力发展，还有机会冲破目前拥有抗体抗体系统观察点保健法的运行突破点，为会员精准营销肿癌抗体抗体系统方法加入新动量。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸硫化恢复原一系列突显（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化表达等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参看学术论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014